马修·安德森实验室
Matthew P. 安德森，医学博士，博士, 是金博宝官网登录病理学和神经病学部门的副教授和首席研究员，也是神经病理学主任, 哈佛医学院的附属机构. 安德森实验室研究分子, 中枢神经系统膜兴奋性和突触传递紊乱的细胞和神经网络机制.
我之前的研究，同时作为博士研究生与博士. 迈克尔·J. 威尔士, 霍华德·休斯医学研究所的研究员, 确定致死性遗传性疾病囊性纤维化中突变基因的功能和调控. 该工作建立了囊性纤维化基因产物, CFTR, 对跨上皮离子和液体分泌所必需的上皮顶端膜氯通道进行编码. 当CFTR cDNA在体外诱导不同细胞类型的氯通道时，提供了CFTR编码氯通道孔的证据(安德森等).， Science, 1991a). 更重要的是, 跨膜结构域氨基酸的突变改变了通道孔的性质(安德森等).， Science, 1991b).
我们还发现CFTR在细胞内表现出新的通道调控, hydrolysable, 三磷酸核苷通过核苷酸结合域(安德森 et al ..， Cell, 1991). 该结果澄清了CFTR不是已知离子通道家族成员的谜团, 而是ATP水解膜转运蛋白(泵)的同系物，它能主动运输离子和其他代谢物. 结果表明，CFTR在演化过程中跨越了主动泵和被动离子通道的边界. 更重要的是, 结果确定了囊性纤维化基因产物的功能, 并解释了在囊性纤维化患者中发现的突变如何导致疾病(安德森等人).，《金宝搏手机登录》，1992).
在麻省理工学院与诺贝尔奖得主、HHMI研究员利根川进一起接受博士后培训时, 我关注的是中枢神经系统中的离子通道它可以介导突发放电这在慢性疼痛时在丘脑中很突出, 睡眠, 和癫痫. 我使用基于Cre/ loxp的金博宝官网登录小鼠遗传学来鉴定一种新的遗传形式的失眠(一种唤醒障碍)，当t型Ca2+通道Cav3时产生.1是突变的. 我发明了在丘脑中使用Cre/loxP和BAC重组丘脑富集Kv3的选择性基因操作方法.2 promoter, now available a JAXS lab (Tg(Kcnc2-cre)K128Stl; 安德森 et al.， pnas, 2005). 我还利用胚胎干细胞同源重组，创建了Cav3的一个新的金博宝官网登录敲除等位基因(loxP-flanked).在表达Cre重组酶的细胞中选择性地删除1个基因. 然后我将丘脑Cre和另一个皮质Cre转基因系与floxedCav3杂交.1行选择性删除对功能性Cav3表达至关重要的外显子.1个t型Ca2+通道存在于丘脑中继神经元或皮质锥体神经元中. 丘脑，而非皮质Cav3缺失.我引起了一种睡眠障碍，其特征是睡眠开始延迟和频繁从睡眠中醒来. 此外, 我用了急性脑切片和全细胞, 膜片钳电生理技术鉴定Cav3.1缺失导致丘脑中继神经元放电抑制缺陷. 在总, 这些研究确定了一种新型哺乳动物睡眠障碍的大脑区域和细胞机制(安德森等).， pnas, 2005).
目前的努力集中在细胞和神经网络机制负责遗传性人类癫痫和自闭症障碍. 无论是人类疾病基因突变或基因拷贝数变异模型这些疾病是利用分子遗传学技术在小鼠重建. 在某些情况下, 突变基因的目标是在特定的大脑区域或细胞类型中表达或删除，以绘制癫痫或行为障碍的基因位点. 利用膜片钳电生理学研究这些新型人类疾病模型的电路功能缺陷, 信号传导缺陷的生物化学, 癫痫的体内电生理, 自闭症谱系障碍特征缺陷(沟通和社会互动障碍)的行为分析, 和重复的刻板行为). 我们的目标是了解这两种主要神经系统疾病的病理生理机制. 使用这些技巧, 我们发现人类癫痫基因, LGI1, 突变以阻止出生后谷氨酸回路的发育(Zhou等. Nature 医学, 2009; NINDS R01NS057444-01). 这是第一个阻止儿童大脑发育的人类基因突变(癫痫:突触停留在儿童时期). 新闻和观点，自然医学，2009年).
多种遗传缺陷, 免疫的侮辱, 某些癫痫与自闭症谱系障碍(ASD)的病理生理有关. 我们的研究项目结合了一系列金博宝官网登录遗传小鼠模型, 全基因组转录分析, 蛋白质相互作用网络分析, 金博宝官网登录病毒载体, 体内化学遗传学, 并将光遗传电生理学技术与广泛的行为分析相结合，以证明自闭症基因网络中的分子趋同点，这可能解释某些形式的自闭症患者的社交障碍.g. 母体(15q11-13)和癫痫. 我们相信这些实验方法将为自闭症和其他神经行为障碍小鼠模型的分子和电路水平功能障碍的研究树立新的标准, 并且是第一个证明基因与癫痫相互作用的分子机制，这种相互作用可以影响某些癫痫遗传疾病的社会行为.
15q11-13的三倍导致与UBE3A剂量增加有关的高渗透性自闭症(Smith等). Science Translational 医学 2011)，一种泛素连接酶和转录协同调节因子. 核受限的UBE3A增加通过抑制Cbln1基因表达而损害社交能力, 这是自闭症基因网络中蛋白质相互作用的关键节点，它通过突触结合NRXN和GRID, 两个基因家族在自闭症中经常被删除. 分别, 癫痫发作(引起活动依赖性的Cbln1抑制)与Ube3a协同作用损害社交能力，并通过腹侧被盖区(VTA)谷氨酸能神经元中Ube3a依赖机制实现。. 因此，我们表明经历癫痫发作可以揭示隐藏的无症状基因突变的影响，这些突变使他们容易出现癫痫诱发的自闭症相关的社交障碍.
我们的工作模型是，ASD中许多独特的行为和神经问题都是由大脑不同部位的神经回路引起的. 例如，我们将社交能力受损映射到中脑腹侧被盖区. 缺乏社交能力, 我们发现，这是由UBE3A和癫痫诱导的突触组织者CBLN1基因编码抑制引起的. 使用临床前AAV病毒载体基因治疗可逆转成人缺陷(Krishnan等). 自然2017).