托马斯·斯卡梅尔实验室
金博宝官网登录神经内科
导演: 托马斯·E. Scammell医学博士
Thomas Scammell实验室:研究
Scammell实验室的研究重点是睡眠的神经生物学和嗜睡症的神经基础. 嗜睡症是由产生食欲素神经肽(也称为下丘脑分泌素)的下丘脑神经元的广泛和选择性丧失引起的。. 这种细胞损失通常发生在青少年或青年期，并导致终身嗜睡和中风, 短暂的肌肉无力，类似于快速眼动睡眠期间的瘫痪. 我们目前的大部分工作都集中在嗜睡小鼠模型上，因为缺乏食欲素的小鼠也会嗜睡和频繁发作的猝倒. 我们假设食欲素通常稳定促进觉醒的大脑区域的活动, 但缺乏食欲素会导致行为状态不稳定, 从清醒到睡眠的快速过渡, 以及快速眼动睡眠元素在清醒状态下的侵入，如猝倒或幻觉.
我们的主要目标是确定食欲素系统控制睡眠和清醒的神经机制，并确定食欲素肽的缺失是如何导致嗜睡和猝倒的. 我们正在几个正在进行的研究中探讨这些问题:
1. 猝倒通常是由强烈的积极情绪引发的，比如被一个很棒的笑话逗笑. 杏仁核是情绪触发运动反应的关键部位, 我们正在努力确定杏仁核中的哪些神经元介导了中风. 使用工程化的DREADD受体, 我们发现杏仁核中央核gaba能神经元的激活大约使猝倒的数量增加一倍，而抑制这些细胞则可以减少猝倒. 我们现在专注于确定哪些gaba能神经元介导这种反应，以开发更有针对性的治疗中风的方法.
2. 桥脚被盖核(PPT)长期以来被认为与皮质活动和行为状态的调节有关, 包括快速眼动睡眠. 尽管这些影响与胆碱能PPT神经元的活动有关, PPT还包括混合的谷氨酸能和氨基丁酸能细胞群, 以及胆碱能的确切作用, glutamatergic, gaba能PPT细胞组在调节皮层活动和行为状态中的作用尚不清楚. 在三个cre驱动小鼠系中使用化学遗传学方法, 我们发现谷氨酸能PPT神经元的选择性激活诱导了长时间的皮质激活和行为觉醒, 而抑制则减少了清醒，增加了非快速眼动睡眠. 激活胆碱能PPT神经元抑制NREM睡眠期间的低频脑电图节律. 最后，gaba能PPT神经元的激活略微减少了快速眼动睡眠. 我们现在使用光遗传学来确定谷氨酸能PPT神经元促进觉醒的关键途径.
3. 与博士合作. 埃尔达·阿里戈尼的实验室, 我们正在研究食欲素和促啡肽对基底前脑和其他区域神经元的电生理作用. 这些研究使用膜片钳记录和通道视紫红质来确定这些肽影响其靶标的精确机制.
4. 研究人员对食欲素神经肽何时释放，以及它们能在多长时间内增加携带食欲素受体的神经元的活性知之甚少. 定义食欲素信号传导的动力学是理解正常神经生物学的基础, 特别是与觉醒和睡眠/觉醒调节的变化有关. 我们正在使用工程细胞，当暴露于食欲素时发出荧光，以测量食欲素音调与行为状态变化的关系, 奖励, 以及其他行为.
5. 在人类大脑的研究中, 我们发现，嗜睡症患者食欲素神经元的丧失也伴随着产生组胺的神经元数量的大量增加. 这可能是一种补偿性反应，有助于在食欲素神经元丧失后产生清醒. 相关工作, 我们也在研究食欲素神经元和其他促进觉醒系统的缺失是否会导致创伤性脑损伤后常见的困倦.
6. 与博士合作. 克利福德·伍尔夫的实验室，我们也在研究睡眠和疼痛的相互作用. 我们发现，睡眠减少会增加对疼痛刺激的行为反应，而这些反应会通过促进清醒的药物而正常化. 除了, 我们发现，患有神经性疼痛的老鼠睡眠断断续续, 哪一种可能是自发性疼痛的有用生物标志物.
我们的实验室使用各种解剖学、生理学和分子技术. 我们经常使用结合光遗传学的脑电图详细分析来研究小鼠的睡眠/觉醒行为, 光度法, DREADDs, 肌肉活动记录, 运动, 行为, 还有体温. 我们还开发了新的数学技术来分析行为状态之间的转换和中间状态的检查. 我们追踪神经通路使用新的和传统的顺行和逆行示踪剂, 我们进行免疫染色和原位杂交组织化学来绘制神经递质的分布, 受体, 和其他分子. 我们还使用各种分子技术来设计和生产新的重组小鼠.
通过这些方法, 我们希望获得对食欲素神经生物学的详细了解，这将导致对嗜睡症患者的高效治疗，并提高我们对睡眠的认识.
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