罗布森实验室

过去几年的研究已经阐明了ATP的蛋白质生物学作用, ADP, 以及腺苷介导的信号. 这些介质通过激活g蛋白偶联或配体门控离子通道受体发挥作用. 腺苷是由ATP和ADP通过CD39等酶及其家族成员在细胞表面的作用而产生的, 它们也表达这些介质的受体. 因为ATP和ADP的受体和腺苷的受体经常转导相反的作用, 由此产生的细胞反应可归因于ADP和ATP与腺苷浓度的比例以及各自受体的相对表达水平和信号传导强度.

罗布森实验室，由西蒙·罗布森，硕士，ChB, FRCP，博士研究过嘌呤能信号在炎性疾病中的功能作用吗. 重点是CD39家族外切酶调节的炎症反应紊乱对急慢性疾病基本机制的贡献. 具体地说, CD39在下调移植器官内以及肝脏和胃肠道炎症部位的炎症过程和调节先天免疫反应中具有重要功能. 研究最初集中在血管生物学的移植已经扩展到包括先天免疫学, 肝脏和胃肠道的适应性细胞反应和组织重塑(如肝炎, 肝硬化和IBD). 在肝脏中, CD39是血管窦细胞功能的关键因子，在肝损伤的介导中起重要作用, 并进一步调节肝脏再生和纤维化(图2). 1). 在肚子里, CD39是一种重要的抗炎因子，在患者中由于遗传多态性导致的低水平表达与IBD/ crohn病有关.

罗布森之间的合作, Strom和其他实验室已经得出了关键的观察结果，即T调节细胞的表型可以通过CD39和CD73的双表面表达来表征，CD39和CD73协同产生腺苷. 腺苷可以被证明是免疫抑制在体外和体内系统. 最近的其他研究表明，CD39也可以在调节性T辅助型17细胞上表达, NKT细胞, 树突状细胞和B细胞并积极参与炎症部位的免疫调节.

利用基因治疗方式高水平表达CD39, 通过转基因或通过注入可溶性的, 药理活性衍生物对血管损伤均有有益作用, 结肠炎或肝炎等全身性炎症也会影响移植物的存活. 与此形成鲜明对比的是, 抑制CD39生物活性可以增强免疫反应，并导致小鼠对移植肿瘤的抗癌反应和排斥反应增强.

罗布森实验室还专门研究与移植器官中凝血和血小板反应性改变相关的血栓异常, 包括异种移植. 与大卫·萨克斯合作的长期战略, David Cooper和Peter Cowan一直致力于培养过表达CD39和其他人类血栓调节因子的转基因动物/猪.g. 血管内的血栓调节素. 这种新方法将测试转基因器官和胰岛对非人类灵长类异种移植排斥反应的血栓性微血管病变形式的耐药性. 这项工作如果成功，可能会导致, 未来临床评价, 可能用于血管化和胰岛异种移植.

罗布森

Legend:肝内外核苷酶介导的细胞外ATP和腺苷之间复杂相互作用的示意图概述. 作为说明, 嘌呤能信号影响肝脏和肝窦中的多种细胞类型，从而影响炎症过程, 胰岛素信号的代谢和参数, 细胞再生, 疗愈, 纤维化和细胞转化.

举个例子, 生物应激产生的细胞外ATP可刺激P2X7和炎性小体介导的肝细胞炎症, 同时通过P2Y2驱动实质细胞增殖. ATP被非实质窦状细胞表面表达的外核酶代谢为腺苷, 炎症反应被下调，组织重塑发展.

免疫抑制性T调节细胞和内皮细胞诱导CD39表达，并伴有血管窦性反应和肝星状细胞(HSC)反应的相关改变. 长时间产生的高水平腺苷可能导致纤维化增加, 由肌成纤维细胞和活化的星状细胞形成.

这些考虑和CD39控制的至关重要的核苷酸:核苷平衡水平对肝移植和炎症性纤维化肝病嘌呤能疗法的发展具有重要意义.