批准背后:数十年的转化研究导致新一代靶向治疗

Q&A和亚历克斯可能性

上个月，美国政府宣布.S. 美国食品和药物管理局(FDA)批准了capivasertib的使用, 与目前一种叫做氟维司汀的癌症治疗相结合，用于治疗最常见类型的乳腺癌, hr阳性/ her2阴性亚型. 被称为AKT抑制剂, 这种新药通过靶向AKT激酶起作用, 是什么导致了某些肿瘤的生长和增殖. 该药已被批准用于接受化疗或激素治疗后肿瘤复发或恶化的乳腺癌患者.

金宝搏手机登录的亚历克斯可能性博士, 病理学系的教授, 专注于AKT信号通路, 尤其是AKT酶, 在他的科学生涯中. 我们向他询问了他的工作对最近FDA的批准有何贡献，以及几十年的工作成果将如何改变未来几年患者和他们的医生的前景. 

问:你们是什么时候开始研究上个月批准的药物靶向酶的?

我一直在研究这条途径特别是研究一种叫做AKT的酶或蛋白激酶从20世纪90年代初我还是博士后的时候就开始了. 确切地说，它是在1987年被发现的. 所以，一种药物要经过30多年的时间才能获得FDA的批准. 这是一条漫长的道路. 我和其他许多同事一直在研究这种酶和这种途径. 我们累积的证据表明，它是一种很好的候选药物，具有治疗效果. 药物本身针对AKT酶的途径. 这条通路在很多情况下都是过度活跃的, 许多癌症, not just breast cancer; ovarian cancer, 前列腺癌, 大脑, 胶质母细胞瘤, 子宫内膜. 这种药物已经研发了十多年, 15年——这是一个粗略的估计——有很多失败. 许多最初的药物由于毒性或缺乏疗效而失败, 这在肿瘤学领域并不罕见. 随着我们对生物学和疾病的了解越来越多, 药物已经得到改善, 无论是效力还是功效.

问:目前市场上还有其他药物是你做出重大贡献的吗?

我们和许多其他实验室都在研究并做出了贡献，这些研究总体上为其他药物的批准做出了贡献. 例如, 在这个途径中有一种蛋白质是被靶向的, 一种叫做PI3激酶的酶, 同类首个PI3激酶抑制剂于2017年获批.

PI3激酶于20世纪80年代中期被发现, 再一次。, 它已经超过了30, 近40年的研究发现, 药物开发, 临床前试验, 临床试验和最终的FDA批准, 让这种药物获得批准. 现在已经过去了四五年，我们做了很多工作. 有一种全新的针对PI3激酶的药物效果更好, 更有效，毒性更小，很可能在未来几年内获得批准. 我们将看到肿瘤学家在治疗这一途径突变的患者时，可选择的方法数量急剧增加. 有很多令人兴奋的事情.

问:您认为近期治疗方面的突破是什么原因?

这是一个循环. 这是一个周期. 如果你看一下所有癌症中最常突变的致癌基因，它被称为RAS蛋白. PI3激酶是第二常见的. 如果你回到20世纪70年代，当人们开始针对RAS时，那些药物都失败了. 直到最近五年，我们才终于有了针对RAS的药物. 这比AKT花了更长的时间，大约在30到40年之间. 对于PI3激酶来说，它们并不落后. 药物开发花了这么长时间，因为在很多方面, 我们花了这么长时间才了解它的生物学, 为启动临床试验所需的临床前实验生成复杂的小鼠模型. 现在我们在实验室里有非常复杂的发现和转化科学. 我们有非常复杂的老鼠模型，我们可以用它来测试这些药物, 所以我们发现药物的能力大大提高了. 这就是为什么在过去的15年里，药物开发渠道爆炸式增长.

问:这次批准是怎么来的，为什么来的?

制药商阿斯利康(AstraZeneca)正在开发他们的化合物, 这种药物与标准护理内分泌疗法的结合. 他们在临床前模型和I期和II期临床试验中看到了活性, 准备进行三期临床试验, 该研究于一年前首次报道，并于今年(2023年)发表在《金宝搏手机登录》上，. 三期试验显示，无进展生存期延长了一倍多. 当你看到的时候, 你知道食品和药物管理局会非常认真地看待这个问题，很可能会批准它. This is a tremendous accomplishment because it is what's called first in class; that is to say, 这是第一个被批准针对任何适应症的特定蛋白质的药物, 任何癌症, 任何血统. 这是我们自20世纪90年代初以来一直在等待的事情. 然而，这并不是说它是治疗的第一线. 它被批准用于经过两轮治疗后肿瘤复发或恶化的患者. 但随着这种药物的使用，这种情况在未来几年可能会发生变化, 不是在临床试验环境中, 但在世界各地的诊所和医院的肿瘤病房里，我们称之为现实世界. 随着越来越多的病人接受治疗，我们看到了反应率以及它在现实世界中的作用, 可能会升级到二线治疗. 还有许多其他II期和III期试验评估这种药物和其他AKT抑制剂的其他组合. 再一次，这在肿瘤学领域引起了很多兴奋.